NEJM：膜增生性肾小球肾炎(MPGN)老概念的新认知

桑吉丁·维兹（Sanjeev Sethi）等 宾夕法尼亚州密歇根州纽黑文市辖区梅奥医院小儿理学与实验室内科 内层内内层特质血栓膀胱炎（MPGN）也被称作系内层肺泡特质血栓膀胱炎，其诊疗是依据一组多种多十分相似小儿症所总共的一种血栓烧伤方式而。MPGN大约占所有解剖确诊的血栓膀胱炎的7%～10%，是原发特质血栓膀胱炎引来的共存期肾小儿的第三或第四位主要因素。虽然我们对一些与MPGN无关的小儿症已经有了很好的了解，但是，近期的令人满意还使另外的MPGN无关小儿症得以确定。 本小儿 MPGN最特指成年人，但也可暴发在其他任何年龄的一些人里面。MPGN的本小儿及小儿程具相对的相异特质，从良特质、较慢令人满意到迅速令人满意的范围内观感不一。因此，小儿人可以观感为无症状特质的风湿热与线粒体尿、急特质膀胱炎肉刺毛、肾小儿肉刺毛、慢特质十二指肠小儿，或者甚至是逼进特质血栓膀胱炎。本小儿多种多十分相似是由小儿症中风选择性的有所不同以及与临床小儿程无关的诊疗特质解剖（透过）的时机有所不同常因。十二指肠危害的高度也呈多十分相似特质，意味著不止现、也意味著不不止现高血压。在小儿症早期就中风、十二指肠解剖看出为内内层特质肿刺毛的小儿人，更意味著是膀胱炎特异性号，而（解剖为）另行月体MPGN的小儿人，意味著观感为逼进特质血栓膀胱炎。显然，解剖看出同时不存在以外大修和渗出的晚期改变小儿人，更意味著为肾小儿特异性号。典型号的MPGN小儿人常同时具急特质膀胱炎肉刺毛与肾小儿肉刺毛的在结构上，将之被称作膀胱炎-肾小儿特异性号 。

类群与小儿理生理学 光镜下MPGN的典型号在结构上以外系内层线粒体不必要、肺泡内内内层以及肺泡顶解构（过渡到双轨王以）——所有这些仅有引来血栓（肺泡紧）的大花结构突不止。这些巨大变化是由免疫系统球线粒体、一氧化氮因次子或者二者协同在血栓系内层内或沿血栓肺泡顶石灰岩常因。根据电次子透镜下的所见，在现代上，将MPGN类群为原发特质（结核小儿）Ⅰ型号 MPGN（MPGNⅠ）、Ⅱ型号（MPGNⅡ）或Ⅲ型号（MPGNⅢ）或继发特质MPGN。MPGNⅠ是最常见于的并不一定号，以内表皮石灰岩为在结构上，而MPGNⅢ同时不止现上表皮以及内表皮石灰岩。MPGNⅡ以血栓基底内层内的游离器物石灰岩为在结构上（“游离器物石灰岩小儿”）。继发特质MPGN（珍娜曾阐述过该小儿8）常是由梅毒及其他一些病毒感染常因。 按照现阶段的类群步骤， MPGNⅠ与MPGN Ⅲ意味著同时以外免疫系统复合器物内源性与一氧化氮内源性的MPGN小儿唯。鉴于我们不太意味著在认识MPGN里面一氧化氮替代唯一可起到方面所赢取的令人满意，将MPGN看作是免疫系统复合器物内源性或一氧化氮内源性的（小儿症）是更为实际的（步骤）。因此，当循环系统免疫系统复合器物很起码上升时时，就意味著暴发免疫系统复合器物内源性的MPGN，而一氧化氮内源性的MPGN暴发的因素是（一些）与一氧化氮替代唯一可紊乱无关的小儿症。 免疫系统复合器物内源性的MPGN 蛋白黄疸引来免疫系统复合器物在血栓的石灰岩，继而致使免疫系统复合器物内源性的MPGN，相伴随由慢特质病毒感染常因的蛋白蛋白免疫系统复合器物过渡到，由自身免疫系统小儿症常因的循环系统里面免疫系统复合器物很起码上升时，或者由单克隆γ-球线粒体小儿常因的肿刺毛线粒体黄疸。免疫系统复合器物诱发一氧化氮精华唯一可的酪氨酸以及精华唯一可与共存一氧化氮唯一可的一氧化氮因次子在系内层内及沿肺泡顶的石灰岩（平面图1及补充注释里面的平面图1可与本文全文一起在NEJM.org赢取）。在免疫系统荧光透镜下，十二指肠解剖标本一般而言可以见到免疫系统球线粒体与一氧化氮。 梅毒与其他病毒感染 相伴或不相伴循环系统冷球线粒体的慢特质细菌病毒感染（如乙型号肝炎及梅毒）是MPGN的一个举足轻重因素。20世纪90年代时推断出梅毒是免疫系统复合器物内源性的MPGN的一个常见于因素，现已将其视为引来MPGN的主要细菌病毒感染。除细菌病毒感染外，慢特质细孢次子病毒感染（如心内内层炎、分流特质膀胱炎与无痛）、真孢次子病毒感染仅有与病原体病毒感染与MPGN无关， 在发展里面国家尤其如此。与MPGN有关的细孢次子以外葡萄球孢次子、缺血特质分枝车轮、链球孢次子、痤疮丙酸车轮孢次子、结核病病毒感染性、札氏车轮孢次子、伯纳特立克次体、诺卡孢次子与脑内层炎双球孢次子。 自身免疫系统特质小儿症 MPGN暴发于许多自身免疫系统特质小儿症里面，主要以外系统特质溶血性，；也多见于湿肉刺毛、类风湿关节炎及混合特质胶质小儿。 单克隆γ-球线粒体小儿 近期的数据分析指出，单克隆γ-球线粒体小儿 （也被称作诱发线粒体黄疸或浆线粒体恶特质内内层）引来的、相伴或不相伴冷球线粒体的单克隆免疫系统球线粒体在血栓的石灰岩与MPGN有关。单克隆γ-球线粒体小儿以还原免疫系统球线粒体的呼吸道线粒体或浆线粒体单一小山内内层为在结构上，这种内内层致使循环系统里面不止现单克隆免疫系统球线粒体。在一项单里面心数据分析里面，人类学家选用血液核酸、尿液核酸或二者磁共振的步骤透过评价，推断出41%的不相伴自身免疫系统特质小儿症（流程）或慢特质病毒感染的MPGN小儿人有单克隆γ-球线粒体小儿证据。这类小儿人的肿瘤解剖看出了多种小儿况：象征意义未确定的单克隆γ-球线粒体小儿 （MGUS，最常见于的可能会）、很低级别 B线粒体化学疗法、呼吸道浆线粒体化学疗法、慢特质呼吸道线粒体白血小儿及多发特质肿瘤根据。笔者建议应将将身患单克隆γ-球线粒体小儿 以及MPGN的小儿人归类为身患“单克隆γ-球线粒体小儿 无关特质MPGN”，而不是MGUS。 一氧化氮内源性的MPGN 一氧化氮一个系统（催化将）在天然免疫系统里面具举足轻重起到。一氧化氮因次子可可借尖锐瘙痒催化将的暴发，引来吞噬线粒体的趋化及对线粒体（以外微生器物）的良药与溶线粒体起到。一氧化氮酪氨酸通过精华、免疫球蛋白或替代唯一可暴发，各唯一可交汇于C3转化酶，该酶将C3氢化为C3a与C3b。在有B因次子与D因次子的情形，C3b与C3 转化酶协同，更进一步分解成更多的C3 转化酶，并过渡到强效的高频率环路（补充注释里面的平面图2与平面图1）。因此，C3 转化酶是一氧化氮一个系统催化将里面的一个节点。C3b与C3转化酶的相结合，也致使C5匹配酶的过渡到，继而酪氨酸共存一氧化氮复合器物唯一可以及在线粒体微小过渡到内层偷袭复合器物（C5b-C9），终于引来线粒体的氢化。

{nextpage}替代唯一可通过C3硫酯键的自发裂解在循环系统里面（游离）保持原则上很低很起码的接下来酪氨酸（“慢速牵引”选择性 ），分解成C3b，随后，C3b与宿主线粒体内层、线粒体外内层[如血栓基底内层（微小相）]以及致小儿微生器物内层相结合。为防止自我危害，替代唯一可的酪氨酸曾受到曾受细致的闭环，并以连续的方式透过。多重一氧化氮闭环与一氧化氮抑制线粒体起到于一个系统催化将的有所不同很起码，在在C3及C5转化酶很起码。这类血浆或游离闭环次子以外H因次子、I因次子、H因次子无关线粒体1至5以及线粒体相结合（cell-bound）和指出闭环次子[如促衰变因次子 （CD55）、一氧化氮曾受体1、CD59、内层辅因次子线粒体1（CD46），以及免疫系统球线粒体超家族一氧化氮曾受体。H因次子加速C3转化酶的衰变，是I因次子的辅因次子，尽力内源性的C3b的氢化及失活，从而在游离介导替代唯一可。共存一氧化氮复合器物的游离闭环因次子以外玻连线粒体与簇集素。某些游离闭环因次子（以外H因次子与H因次子无关线粒体1）也附于线粒体微小与线粒体外内层上，从而增加了一个防止活特质一氧化氮产器物过渡到的额外保障选择性。微小闭环因次子通过使石灰岩于线粒体微小与基底内层的C3b失活来介导C3转化酶。 替代唯一可的紊乱可以因一氧化氮闭环线粒体的特质状或归因于其自身蛋白而暴发（平面图3）。唯如，如果闭环C3转化酶装配与酪氨酸以及C3b副产物的线粒体（如H、I和B因次子以及H因次子无关线粒体5）暴发特质状，就可致使替代唯一可的紊乱。C3本身的常为合次子特质状致使替代唯一可的游离紊乱，这是因为特质状的C3可抵促C3转化酶的氢化。刺毛。 另外，通过慢速牵引选择性所分解成的诱发的C3转化酶不存在C3特质状，使其能够抵促H因次子引来的失活。诱发的C3转化酶继而氢化正常C3等位遗传所归因于的C3，致使C3副产物产器物很起码增加。或多或少，促一氧化氮闭环线粒体（如H、B因次子）蛋白及促C3转化酶本身的蛋白，可致使替代唯一可的所致酪氨酸。促C3转化酶蛋白（被称作C3膀胱炎因次子）使转化酶平稳，并通过预防转化酶的失活和副产物来延至其半衰期，从而酪氨酸替代唯一可。 H与B因次子、内层辅因次子线粒体及C3的某些遗传单核苷酸也与MPGN无关。格式H因次子遗传的单核苷酸（特别是Tyr402His等位遗传相异）是数据分析总计的遗传单核苷酸。与Tyr402相比，His402在MPGN及替代唯一可诱发小儿人里面不止现不必要，特性数据分析看出，His402危害H因次子内源性的线粒体微小C3转化酶的闭环。 无论是何种选择性，替代唯一可的紊乱致使活特质一氧化氮产器物的分解成，以外C3b与共存一氧化氮因次子，它们被任意转运至结缔组织微小（以外血栓）。这些一氧化氮产器物与碎片在系内层与内表皮地带的石灰岩引发血栓瘙痒，并致使MPGN。免疫系统球线粒体不直接参与MPGN的致小儿，因此，在荧光透镜下，一氧化氮内源性的MPGN一般而言为免疫系统球线粒体阴特质而一氧化氮阳特质。

尽管不存在多种遗传可怕状况，一氧化氮诱发引来的MPGN常在一生里面相对较晚的时候中风，高亮其中风要求有另外的烧伤或环境状况不存在。此外，在高危系谱里面，并非所有遗传相似的成员都暴发MPGN，这终于指出其中风需要其他小儿症可借状况的不存在。我们推论，当不存在致使对小儿症易感的特质状或者等位遗传相异而不暴发MPGN时，意味著（是因为）不存在充分（足够）的闭环选择性43。但是，则有另外的烧伤（如一氧化氮酪氨酸的病毒感染）暴发时，就意味著会击溃这种代偿特质的闭环选择性，诱发一氧化氮因次子在血栓的石灰岩。这种可能会意味著可以阐释在许多MPGN小儿人里面所推断出的与病毒感染有关的反复中风的肉眼风湿热（咽炎不间断风湿热）。或多或少，另外的烧伤（唯如，MGUS小儿人里面作为促一氧化氮闭环线粒体自身蛋白的单克隆线粒体的归因于）可致使替代唯一可的紊乱以及MPGN的中风。 小儿理在结构上 免疫系统球线粒体、一氧化氮或二者同时在肺泡顶的系内层及内表皮地带的石灰岩引发急特质烧伤，随后常是炎特质（线粒体特质的或内内层特质的）期，相伴有炎特质线粒体内流。整整是大修期，在该期内，另行不止现的系内层基质致使系内层扩张，同时另行小球基底内层分解成，这些内层看上去有如复制的基底内层[被称作双轨王以（tram tracks或double contours）]（平面图1与平面图2）。 将免疫系统荧光结果用于区分开免疫系统复合器物内源性的MPGN与一氧化氮内源性的MPGN，并常指向某一个特定的小儿因。唯如，与单克隆γ-球线粒体小儿无关的MPGN看出κ或λ亚基一般来说的赖氏免疫系统球线粒体（平面图4）。与梅毒细菌病毒感染无关的MPGN常看出IgM、IgG、C3与κ及λ亚基。相伴自身免疫系统特质小儿症的MPGN 方式而常以外多种免疫系统球线粒体与一氧化氮线粒体——IgG、IgM、IgA、C1q、C3及κ与λ亚基。与替代唯一可特性障碍无关的MPGN以系内层内及沿肺泡顶的明亮的C3免疫系统染色为在结构上（平面图4）。免疫系统荧光透镜下从未显著的免疫系统球线粒体染色，（有助于）从免疫系统复合器物内源性的MPGN里面区分开不止替代唯一可特性障碍引来的MPGN。

电次子透镜常看出系内层与内表皮的石灰岩器物，在一些小儿唯里面，还可看出内层内与上表皮的石灰岩器物。大修期期间，在另行基底内层器物质内，另行基底内层过渡到，肺泡顶内石灰岩，相伴有来源于炎特质、系内层和结缔组织线粒体的线粒体成份，其结果是肺泡顶增厚及不止现沿肺泡顶的双轨王以。除游离器物石灰岩小儿外，电次子透镜无法区分开免疫系统复合器物内源性的MPGN与一氧化氮内源性的MPGN。电次子透镜下的观感，可将替代唯一可紊乱致使的MPGN更进一步划分游离器物石灰岩小儿与C3血栓膀胱炎（C3GN）。游离器物石灰岩小儿的在结构上是少时锇特质、制作方法十分相似、橘红色的游离石灰岩器物替代血栓基底内层，也暴发于系内层内，而C3GN是有系内层、内表皮（有时为上表皮及内层内）的石灰岩器物（平面图4）。根据电次子透镜下的C3GN现生特王以，按照才将的类群，C3GN最意味著被被称作MPGNⅠ或MPGNⅢ。从患C3GN的小儿人里面赢取的血栓脉冲细胞学整块及质对光归纳数据与替代唯一可的非一般来说酪氨酸原则上，而这类小儿人里面的线粒体质组学对光与游离器物石灰岩小儿小儿人相似。有人类学家假设，游离器物石灰岩小儿与C3GN是一个连续小儿症的一部分，该假说得到某些小儿唯的更进一步支持，这些小儿唯观感不止的特王以是介于游离器物石灰岩小儿与C3GN之间的情况下，在电次子透镜下，某些肺泡粘液看出的是游离器物石灰岩小儿的制作方法十分相似内层内石灰岩，而其他肺泡粘液看出的是C3GN的内表皮与上表皮石灰岩。 在补充注释里面，讨论了5唯具明确的可辨识小儿因的免疫系统复合器物内源性或一氧化氮内源性的MPGN（小儿人）。 替代唯一可紊乱与小儿症亚型号 替代唯一可紊乱在某些小儿人里面引来游离器物石灰岩小儿，而在其他小儿人里面引来C3GN，最意味著的因素是特性紊乱的高度及底物（或二者仅有有）不存在差异。另外，一氧化氮闭环线粒体的某些等位遗传相异意味著与游离器物石灰岩小儿有关，而其他相异意味著与C3GN有关。 免疫系统复合器物内源性与一氧化氮内源性的血栓烧伤的其他方式而 除MPGN外的其他血栓烧伤方式而意味著是由免疫系统球线粒体、一氧化氮（或二者同时）石灰岩所引来的。唯如，系内层内内层特质血栓膀胱炎、弥漫内内层特质血栓膀胱炎、另行月体血栓膀胱炎及渗出特质血栓小儿仅有意味著同时不止现在C3GN与游离器物石灰岩小儿里面。“C3血栓小儿”是一种多指，它阐述了烧伤的有所不同方式而，这一肿刺毛意味著取决于多种状况，以外烧伤的严重高度以及实施解剖时的小儿症（流程）时相（急特质或者慢特质），从前的治疗也意味著影响解剖的结果。 无免疫系统复合器物或一氧化氮的MPGN 在结缔组织线粒体烧伤致使的血栓过渡到特质消化道小儿里面也推断出了与MPGN原则上的烧伤方式而。急特质期时，血栓肺泡内不止现血栓内层溶解、结缔组织肿胀及纤维栓塞。肿刺毛（流程）令人满意为大修期及慢特质期时，暴发系内层扩张与血栓肺泡顶解构（以外双轨王以过渡到）。因此，血栓特质血小板减少特质哮喘或溶风湿热毒症肉刺毛的软骨期、与一氧化氮诱发有关的不典型号的细菌性特质尿毒特质肉刺毛、促磷脂蛋白肉刺毛、药器物可借的血栓过渡到特质消化道小儿、肿瘤移植无关特质肾小儿、放射特质膀胱炎、恶特质高血压及胶质小儿才可在解剖下观感为MPGN的烧伤方式而。血栓过渡到特质消化道小儿里面，免疫系统荧光下常见于不到免疫系统球线粒体与一氧化氮，而电次子透镜下系内层内或沿肺泡顶也无电次子游离石灰岩器物。 N Engl J Med 2012; 366:1119-1131